Un fármaco para reducir la Lp(a) no previene eventos cardiovasculares

En septiembre del 2026, la farmacéutica Novartis informó que el pelacarsen —un fármaco diseñado para reducir los niveles de lipoproteína(a) [Lp(a)] no logró prevenir eventos cardiovasculares adversos en un ensayo clínico de fase 3. Estos resultados, que generaban gran expectación, sorprendieron a muchos investigadores en el ámbito cardiovascular, donde se daba por sentado que la reducción de los niveles de Lp(a) constituiría el próximo gran avance en la prevención de las enfermedades cardíacas.

Aunque aún no se conocen los resultados completos, los hallazgos preliminares podrían poner en tela de juicio la hipótesis de que esta proteína transportadora de colesterol actúa como un factor de riesgo causal. Además, al retrasarse la posibilidad de aprobar un fármaco que reduzca la Lp(a), esta noticia podría cuestionar las recomendaciones actuales de las guías clínicas, que sugieren realizar una única medición universal de Lp(a) en adultos. A partir de estos datos la pregunta es: ¿se trata del fracaso de una hipótesis, o es el fracaso de una terapia específica, o quizás algo particular relacionado con el diseño del estudio?

¿Es la Lp(a) un factor causal?

Los resultados del estudio Lp(a) HORIZON, un ensayo en el que tanto los participantes como los investigadores desconocían el tratamiento asignado y que se realizó en más de 900 centros a nivel internacional no mostraron reducción en los eventos cardiovasculares. En el estudio, los investigadores asignaron aleatoriamente a unos 8.300 participantes, que presentaban niveles elevados de Lp(a) y enfermedad cardiovascular preexistente, como infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica sintomática, a recibir inyecciones mensuales de un placebo o de pelacarsen, un oligonucleótido antisentido que inhibe la producción de Lp(a). El criterio de valoración principal del ensayo, fue la reducción de muerte cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria que requiriese hospitalización. Si bien pelacarsen logró reducir significativamente los niveles de Lp(a), los hallazgos no demostraron que esto se tradujera en una disminución del riesgo cardiovascular en el conjunto de la población estudiada.

Investigadores, médicos y muchos pacientes con elevación de Lp(a) esperan un análisis más amplio de estos resultados, que deberían responder a varias cuestiones pendientes: ¿influyeron los abandonos en los resultados? ¿Qué eventos específicos fueron más (o menos) frecuentes en el grupo de intervención? ¿Se observó algún indicio de beneficio en algún subgrupo de participantes? ¿Podría un tratamiento más temprano resultar más beneficioso?

Aproximadamente 1 de cada 5 personas presenta niveles elevados de Lp(a), los cuales están determinados en gran medida por factores genéticos y se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y estenosis aórtica. Esto convierte a la Lp(a) en un marcador de riesgo, pero ¿es realmente un factor de riesgo?  Las pruebas de que la Lp(a) provoca eventos aterotrombóticos son contundentes; no obstante, resulta excesivo pretender revertir una enfermedad avanzada tras décadas de exposición a un factor de riesgo causal. Puesto que los participantes en el estudio ya recibían tratamiento para su enfermedad cardiovascular y para reducir el colesterol-LDL, tal vez no quedaba mucho margen para obtener beneficios adicionales durante el periodo de investigación. Quizás hay que empezar con una población más joven y aplicar el tratamiento durante más tiempo para observar un efecto real.

No obstante, numerosos investigadores consideran que la historia de la Lp(a) aún no está cerrada. Se espera obtener más pruebas a partir de ensayos de fase 3 que evalúan fármacos de una categoría distinta: los ARN de interferencia pequeños (siRNA, por sus siglas en inglés). Dos ensayos sobre el olpasiran, un fármaco experimental basado en siRNA desarrollado por Amgen, también analizarán diferentes poblaciones. La cuestión de si una intervención más temprana sería eficaz, podría resolverse mediante los estudios OCEAN(a)-PreEvent y ACCLAIM-Lp(a) —este último, un ensayo de fase 3 de Eli Lilly sobre el lepodisiran, un agente de siRNA—. Ambos evaluarán la reducción de la Lp(a) en personas que aún no han sufrido un evento cardiovascular. Y el último de estos estudios, también incluirá pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF). Hay que tener en cuenta, que un paciente con HF y Lp(a) elevada presenta dos enfermedades genéticas. Por tanto, es la población con mayor riesgo cardiovascular a lo largo de la vida y probablemente estos pacientes serían los más beneficiados de la reducción farmacológica de la Lp(a).

Es probable que no sepamos si las distintas clases de fármacos y los diferentes diseños de los ensayos arrojarán resultados distintos a los del estudio Lp(a) HORIZON hasta el 2028, momento en el que se espera conocer los resultados de OCEAN(a)-Outcomes, el estudio más avanzado de todos ellos. Probablemente las diferencias entre las poblaciones estudiadas serán más relevantes que las diferencias en los mecanismos de acción de los fármacos.

Las guías siguen vigentes

Las guías clínicas recomiendan realizar una única determinación universal de la Lp(a) en adultos. Algunos investigadores piensan que deberíamos aprovechar esto como una oportunidad para cuestionar la importancia de contar con datos sobre los resultados clínicos antes de empezar a adoptar una nueva medición. En los últimos años, hemos visto a muchas personas sanas con niveles elevados de Lp(a) que, presentaban un riesgo cardiovascular bajo, pero que, aun así, se sentían muy angustiadas.

Las recomendaciones sobre la medición de la Lp(a) se incluyen para ayudar a estratificar el riesgo cardiovascular, no para orientar un tratamiento específico dirigido a la Lp(a). Mientras esperamos los resultados de los ensayos clínicos, se aconseja una reducción más intensa del colesterol LDL y el control de otros factores de riesgo, incluidos los cambios en el estilo de vida, en personas con niveles elevados de Lp(a).

Fuente: Adaptado de Jama, Octubre 2026. doi:10.1001/jama.2026.20002  y Fundación HF