MicroARNs circulantes: Nuevos biomarcadores en la progresión de enfermedad aterotrombótica en la HF

La medida de microARNs circulantes en sangre se perfila como una nueva herramienta de utilidad clínica en la estratificación del riesgo cardiovascular. A través de un estudio de “cribado” no dirigido se ha identificado que los niveles plasmáticos elevados de microRNA-133 tienen un valor pronóstico en lo que se refiere a presentar un mayor riesgo de sufrir eventos coronarios isquémicos, fatales y no fatales en personas con Hipercolesterolemia Familiar.

La secuenciación del genoma humano ha supuesto un cambio revolucionario en el paradigma asistencial y ofrece nuevas perspectivas para un diagnóstico eficaz y precoz, como es en el caso de la Hipercolesterolemia Familiar (HF). La clínica, sin embargo, necesita también de nuevas herramientas que permitan predecir la evolución de la patología a lo largo del tiempo. Este hecho es de crucial relevancia en personas con HF, con riesgo medio o alto de sufrir episodios cardiovasculares. Por ello, es importante el poder identificar nuevos biomarcadores que puedan mejorar el valor predictivo de los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular en la HF. Y así mejorar la estratificación de los pacientes a nivel individual para poder actuar en la prevención cardiovascular a través de una medicina más personalizada.

Cuando nos referimos al genoma humano, hay que tener en cuenta que únicamente entre el 1% y 3% de este lleva la información requerida para codificar proteínas. El restante 97-99%, aunque considerado durante mucho tiempo como ADN ”basura”, sabemos hoy día que contribuye, en diferentes formas, a la regulación de la expresión génica y con ello a la complejidad biológica que se observa aún entre individuos con similares alteraciones genéticas. Parte de este ADN no codificante da lugar a los “microARN”, que consisten en pequeñas cadenas de ácidos nucleicos tipo ARN que participan en la mayoría de los procesos biológicos debido a que regulan la traducción de los ARN mensajeros a proteínas. La actividad de los microARNs es temporal y presenta una rápida respuesta a los cambios ambientales.

En la última década, la comunidad científica ha evidenciado la importancia de los microARNs, especialmente a nivel de sangre circulante, como posible nueva herramienta de diagnóstico y pronóstico en enfermedades cardiovasculares. Hoy día sabemos, que los microARNs son secretados por las células a través de micro vesículas que se generan cuando las células se activan o entran en procesos de muerte celular, y que es en estas micro vesículas donde los microARNs están en la sangre y son transportados en el torrente circulatorio.

El equipo de científicos básicos y clínicos del Programa-ICCC Cardiovascular dirigido por la Prof. Lina Badimon en el “Institut de Recerca de Hospital de la Santa Creu i Sant Pau” y de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar (FHF) dirigido por el Dr. Pedro Mata publicó ya el pasado año en la revista “Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology” que el número y patrón de micro vesículas circulantes en sangre, derivadas de la activación de plaquetas y sistema inmune, podría llegar a ser un marcador de pronóstico de enfermedad aterosclerótica acelerada y presentación de eventos clínicos en pacientes con HF (Suades R, 2019).

Este año 2020, el equipo conjunto de investigadores del Programa-ICCC Cardiovascular y de la FHF, en un nuevo estudio centrado en el mismo subgrupo de pacientes con HF del estudio SAFEHEART, ha expandido los resultados previos y descrito que los miARNs que circulan en la sangre pueden ser una valiosa herramienta adicional a la hora de incrementar el valor de los biomarcadores actualmente en uso en la estratificación del riesgo cardiovascular en pacientes con diagnóstico genético de HF (Escate R, 2020).

De forma breve, el estudio, al igual que el previo en micro vesículas, se ha realizado en un subgrupo de pacientes con diagnóstico genético de HF del estudio de cohorte SAFEHEART, que han sido seguidos por un periodo de aproximadamente 5 años a fin de identificar aquellos que han sufrido un episodio cardiovascular isquémico durante este tiempo, a pesar de estar en tratamiento preventivo con estatinas.

A todos los participantes en el estudio SAFEHEART se les extrae una muestra de sangre en el momento de su inclusión en el estudio, muestra que es preparada y congelada directamente tras su obtención y que ha servido para investigar el perfil de miARNs circulantes mediante técnicas cuantitativas de PCR a tiempo real, para determinar el número de micro vesículas y analizar su origen celular y patrón fenotípico mediante la técnica de citometría de flujo.

Los resultados obtenidos hasta el momento en lo que se refiere a miARNS circulantes en sangre, publicados en la revista “Cardiovascular Research”, ponen en evidencia que los pacientes con HF que sufren un evento coronario isquémico agudo, fatal o no fatal, durante el periodo de seguimiento, presentan niveles más elevados del microARN-133 (miR-133) en plasma en el momento de entrar en el estudio, incluso 3 años antes de sufrir el episodio clínico. Los niveles de miR-133 tienen, además, un valor pronóstico para predecir eventos cardiovasculares en pacientes con HF tratados según las guías clínicas. Hay que destacar que, mediante estudios bioinformáticos y experimentales, se ha asociado el miR-133 a diferentes marcadores moleculares de inflamación, sugiriendo que los pacientes con HF con niveles elevados de miR-133 tienen una respuesta más intensa del sistema inflamatorio. Futuros estudios deberán evidenciar la posible relación entre la mayor presencia de micro vesículas circulantes provenientes del sistema inmune y plaquetas y niveles plasmáticos elevados de miR-133 en pacientes con HF con incidencia de enfermedad cardiovascular clínica.

Expectativas en el diagnóstico predictivo

Los microARNS circulantes se perfilan como una nueva herramienta diagnóstica y como biomarcadores de pronóstico ya que pueden medirse en sangre. Sin embargo, su uso como herramienta clínica para reclasificar o predecir el riesgo cardiovascular requiere de estudios de validación adicionales en grupos amplios de pacientes con diferentes comorbilidades y diferente grado de riesgo cardiovascular. Un factor adicional que requiere desarrollo es su estandarización metodológica.

 Suades R, et al. Liquid Biopsy of Extracellular Microvesicles Predicts Future Major Ischemic Events in Genetically Characterized Familial Hypercholesterolemia Patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Jun;39(6):1172-1181.

Escate R, et al. High miR-133a levels in the circulation anticipates presentation of clinical events in familial hypercholesterolemia patients. Cardiovasc Res. 2020 Feb 15:cvaa039. doi: 10.1093/cvr/cvaa039. Online ahead of print.