Tratamientos farmacológicos de las Hipercolesterolemias graves

Estatinas y Ezetimiba

Las estatinas constituyen el tratamiento de elección en la Hipercolesterolemia Familiar (HF). Múltiples estudios han demostrado su seguridad y eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares en poblaciones con alto riesgo cardiovascular y en aquellas personas que ya han sufrido un episodio cardiovascular. Sin embargo, en los pacientes con HF homocigota (HFHo) o con HF Heterocigota severa, el uso de estatinas en monoterapia o en combinación con ezetimiba, es generalmente insuficiente para controlar o conseguir los objetivos terapéuticos en los niveles de colesterol LDL (C-LDL).

Actualmente, se dispone de fármacos reductores del C-LDL que tienen mecanismos de acción distintos a los de las estatinas, y que han demostrado su efectividad en los pacientes con hipercolesterolemias severas de difícil manejo con el tratamiento convencional. Se utilizan asociados al tratamiento con estatinas en dosis máxima tolerada y ezetimiba. Estos tratamientos son Lomitapide (inhibidor de la proteína transferidora de triglicéridos microsomales), y  Evinacumab (inhibidor de la angiopoietina tipo 3). También se dispone de Evolocumab y Alirocumab (Anticuerpos Monoclonalees anti-Proproteína convertasa subtilisinakexina tipo 9- PCSK9).

Lomitapide

En el 2013, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) autorizó el uso de Lomitapide en pacientes mayores de 18 años con HF homocigota asociado al tratamiento hipolipemiante convencional. Lomitapide, el principio activo de Lojuxta se administra por vía oral; actúa a nivel de la síntesis hepática de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que son las precursoras de las LDL, y de los quilomicrones a nivel del intestino. La reducción en C-LDL conseguida es de un 40%-50% y la de triglicéridos en torno al 60%. Por su mecanismo de acción, los pacientes deben seguir una dieta pobre en grasas y con suplementación de vitaminas. El cumplimiento estricto de esta pauta dietética es esencial para garantizar tanto la eficacia del tratamiento como la reducción de los efectos adversos. La mayoría de los efectos secundarios ocurren por su mecanismo de acción a nivel gastrointestinal (náuseas, diarrea) y hepático (aumento de transaminasas y esteatosis hepática). Debe comenzarse con dosis bajas y hacer titulación progresiva dependiendo de la tolerancia al fármaco. También deben vigilarse periódicamente las transaminasas y determinar la presencia de grasa en el hígado antes y durante el tratamiento. En España está aprobada su financiación, en combinación con otros tratamientos, para los pacientes adultos (mayores de 18 años) con HF homocigota.
Consulta la guía de contenido en grasa de alimentos usuales.

Evinacumab

En el 2021, la EMA autorizó el uso de Evinacumab en adolescentes y adultos de 12 años o más con HFHo. Y en 2023 y 2025 se incluyó a los niños a partir de 5 años y a partir de 2 años respectivamente, basado en su seguridad. Evinacumab, el principio activo de Evkeeza, se adhiere a una proteína del cuerpo llamada angiopoietina tipo 3 (ANGPTL3) y bloquea sus efectos. ANGPTL3 interviene en el control de los niveles de colesterol. La adición de evinacumab a la terapia intensa de reducción de lípidos reduce aproximadamente un 45-50% los niveles de colesterol-LDL Evinacumab se administra a través de una infusión intravenosa cada mes (4 semanas). Su perfil de seguridad es bueno, siendo la reacción adversa más frecuente en los ensayos clínicos la fatiga, que no precisó de la interrupción de la medicación. En España está aprobada su financiación, en combinación con otras terapias reductoras del colesterol-LDL para los pacientes con HF homocigota a partir de los 2 años de edad.

Inhibidores de PCSK9: Alirocumab y Evolocumab

En el 2015, la EMA aprobó los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 (alirocumab y evolocumab) para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (HF y no HF) que no consiguen un control adecuado con el máximo tratamiento con estatinas tolerado, y en aquellos pacientes intolerantes a estatinas o en quienes están contraindicadas. Además, Evolocumab fue aprobado para su uso en pacientes con HF homocigota que presentan una mutación de alelo defectuoso a partir de los 12 años de edad.

Los inhibidores de PCSK9 actúan favoreciendo el reciclaje de los receptores para las LDL, de forma que aumenta el número de receptores funcionales en el hígado, lo que ocasiona una disminución en los niveles de C-LDL. Tanto Alirocumab como Evolocumab han sido estudiados en pacientes con HF heterocigota, logrando una reducción adicional en c-LDL entre el 50-60% sobre el tratamiento máximo tolerado con estatina con o sin ezetimibe. Además, se consigue que más del 60% de los pacientes alcancen un c-LDL por debajo de 70 mg/dL. También se ha observado una reducción significativa del 20-40% en los niveles de Lipoproteina a [Lp(a)] que es otro factor importante de riesgo cardiovascular en los pacientes con HF. Evolocumab, también ha sido estudiado en pacientes homocigotos. Por su mecanismo de acción, solo los pacientes que tienen mutaciones de alelo defectuoso, es decir que tienen actividad de receptor residual responden con una reducción del c-LDL del 25%. Sin embargo, en los pacientes con mutaciones más graves (de alelo nulo) no se observa efecto sobre el c-LDL.

Se administran vía subcutánea (abdomen) cada 2 o 4 semanas, y son muy bien tolerados. Hasta la fecha sólo se han descrito reacciones locales en el sitio de inyección que no son significativas.

El efecto de los inhibidores de PCSK9 sobre la reducción de episodios cardiovasculares se ha demostrado con Evolocumab en el estudio Fourier y con Alirocumab en el estudio Odissey. En estos estudios, realizados en pacientes con elevado riesgo cardiovascular en tratamiento con estatinas con o sin ezetimiba, se observó una reducción significativa en los episodios de enfermedad cardiovascular, tanto fatales como no fatales.